Galiausiai galime žinoti, kas sukelia Alzheimerio ligą ir kaip ją sustabdyti

Iki Debora Mackenzie

Po dešimtmečių nusivylimo mes galime turėti naują lyderį kovoje su Alzheimerio liga. Nepakankami įrodymai, kad būklę sukelia dantenų ligas sukelianti bakterija, gali būti naudingi norint pakeisti vieną didžiausių medicinos paslapčių ir sukelti veiksmingą gydymą ar net vakciną.

Senstant populiacijai, demencija išaugo į penktą pagal dydį mirties priežastį visame pasaulyje. Apie 70 proc. Šių atvejų yra Alzheimerio liga (žr. „Kas yra Alzheimerio liga“), tačiau mes nežinome, kas ją sukelia. Būklė, dėl kurios progresuojantis atminties ir kognityvinės funkcijos praradimas, paprastai maždaug per dešimtmetį, yra niokojantis tiek tiems, kurie ją turi, tiek artimiesiems.

Būklė dažnai apima dviejų tipų baltymų – vadinamųjų amiloidų ir tau – kaupimąsi smegenyse. Kadangi tai yra vieni iš ankstyviausių fizinių ligos požymių, svarbiausia hipotezė nuo 1984 m. Buvo ta, kad šią būklę lemia ydinga šių baltymų, ypač amiloido, kontrolė, kuri kaupiasi susidarant didelėms, lipnioms smegenų plokštelėms.

Didžioji dalis Alzheimerio ligos supratimo ir gydymo tyrimų buvo sutelkta į šią „amiloidinę hipotezę“. Milžiniškos pinigų sumos buvo investuotos į eksperimentus su pelėmis, genetiškai modifikuotomis gaminant amiloidą, ir į vaistų, blokuojančių ar sunaikinančių amiloidinius baltymus ar kartais suskaidytus tau sąnarius, kūrimą.

Tapo aišku, kad šis metodas neveikia. Vien 2018 m. JAV nacionaliniai sveikatos institutai Alzheimerio ligos tyrimams išleido 1,9 mlrd. Tačiau remiantis naujausiu tyrimu, Alzheimerio liga sergančių vaistų vystymosi sutrikimų lygis buvo 99 proc.

Kai kurie pradėjo abejoti amiloido hipoteze. Rezultatų trūkumą papildė atradimas, kad žmonės, įskaitant ir tuos, kuriems yra 90-ies, turintys išskirtinių prisiminimų, gali turėti smegenų plokštelių ir raizginių neturėdami demencijos. Peržiūrėdamas iki šiol atliktą tyrimą, Bryce Visselis iš Sidnėjaus technologijos universiteto (Australija) padarė išvadą, kad nėra pakankamai duomenų, leidžiančių teigti, kad „amiloidas Alzheimerio liga vaidina pagrindinį ar unikalų vaidmenį“.

„Smegenų bakterijos nėra Alzheimerio ligos rezultatas, tačiau jos gali būti priežastis“

2016 m. Tyrėjai atrado, kad amiloidas, atrodo, veikia kaip lipni apsauga nuo bakterijų. Jie nustatė, kad baltymas gali veikti kaip antimikrobinis junginys, naikinantis bakterijas, o suleidus bakterijas į pelių, sukurtų Alzheimerio baltymų gamybai, smegenis, plokštelės per naktį sukūrė apvalias bakterijų ląsteles.

Tuo metu komanda teigė vis dar mananti, kad pats amiloidas sukėlė Alzheimerio, o ne bakterijų, smegenų pažeidimus. Tačiau vėlesni tyrimai apžvelgė mikrobus. Žmonių, kurie gyvi sirgo Alzheimerio liga, smegenyse buvo rasta bakterijų. Tačiau nebuvo aišku, ar bakterijos sukėlė ligą, ar paprasčiausiai galėjo patekti į Alzheimerio ligos pažeistas smegenis.

Kelios komandos tyrė pagrindinę dantenų ligą sukeliančią bakteriją Porphyromonas gingivalis, kuri yra žinomas Alzheimerio ligos rizikos veiksnys. Kol kas komandos nustatė, kad P. gingivalis įsiskverbia į Alzheimerio ligos paveiktus smegenų regionus ir juos uždegina; kad dantenų infekcijos gali pabloginti pelių, genetiškai modifikuotų Alzheimerio liga, simptomus; ir kad sveikoms pelėms tai gali sukelti į Alzheimerį panašų smegenų uždegimą, nervų pažeidimus ir amiloidines plokšteles.

Visiškai nauja hipotezė

„Kai mokslas suartėja iš kelių tokių nepriklausomų laboratorijų, tai labai įtikina“, – sako Casey Lynchas iš „Cortexyme“, San Francisko farmacijos įmonės.

Dabar „Cortexyme“ ir kelių universitetų mokslininkai pranešė radę du toksiškus fermentus P. gingivalis naudoja žmonių audiniais maitinti 99 ir 96 proc. 54 žmogaus Alzheimerio smegenų mėginių, paimtų iš hipokampo – smegenų srities, svarbios atminčiai (Mokslo pažanga, doi.org/gftvdt). Šie baltymus skaidantys fermentai vadinami gingipainais, ir jų buvo daugiau smegenų audinyje, kuriame taip pat buvo daugiau tau fragmentų, taigi ir daugiau pažinimo.

Komanda taip pat rado genetinę medžiagą iš P. gingivalis smegenų žievėje – regione, kuriame dalyvauja konceptualus mąstymas – visose trijose Alzheimerio smegenyse jie to ieškojo.

„Tai yra pirmoji ataskaita P. gingivalis Žmogaus smegenyse esanti DNR ir su ja susijusios gingipainės, lokalizuojamos kartu su plokštelėmis “, – sako Simas Singhrao iš Centrinio Lankašyro universiteto (JK), nedalyvavęs tyrime. Jos komanda anksčiau tai nustatė P. gingivalis aktyviai įsiskverbia į dantenų infekcijos pelių smegenis.

Kai Lynch ir jos kolegos apžiūrėjo žmonių, neturinčių Alzheimerio, smegenų mėginius, jie pamatė, kad kai kurie iš jų turėjo P. gingivalis ir baltymų sankaupos, tačiau mažai. Mes jau žinome, kad amiloidas ir tau gali kauptis smegenyse 10 ar 20 metų, kol prasideda Alzheimerio ligos simptomai. Tai, pasak komandos, rodo P. gingivalis nepatenka į smegenis dėl Alzheimerio ligos, bet gali būti priežastis.

Kai komanda davė P. gingivalis dantenų liga pelėms sukėlė smegenų infekciją, amiloidų gamybą, tau baltymų sąnarius ir nervų pažeidimus regionuose ir nervuose, kuriuos paprastai paveikė Alzheimerio liga. Tai rodo priežastinį ryšį, sako Lynchas.

Ji priduria tai P. gingivalis atitinka atnaujintą ligos priskyrimo tam tikram patogenui kriterijų rinkinį. Šios sąlygos yra pavadintos Kocho postulatais Roberto Kocho, ligos gemalų teorijos pradininko, vardu.

„Tyrimas skirtas daugumai Kocho postulatų“, – sako Robertas Genco iš Buffalo universiteto Niujorke. „Būsimi tyrimai turi būti atlikti su žmonėmis, kad būtų įtikinama.”

Mes nežinome kaip P. gingivalis patenka į smegenis, tačiau yra tikėtinų kelių, kuriais ji galėtų eiti. Jūsų burnoje paprastai yra įvairi ir gana stabili bakterijų bendrija, tačiau kai danties apnašos kaupiasi po dantenų kraštu, jos gali sudaryti uždegimines kišenes, kuriose P. gingivalis gali klestėti ir išskirti toksinus.

Šis uždegimas gali sukelti lėtinį periodontitą ir dantų netekimą, o kai kurie tyrimai parodė, kad žmonės, turintys mažiau dantų, dažniau serga demencija. Uždegimas ir toksinai, kuriuos sukelia P. gingivalis pažeisti burnos gleivinę, todėl burnos bakterijos gali patekti į kraują ir paskui į kitus organus. Net jei nesergate dantenų liga, laikinas burnos gleivinės pažeidimas dėl valgymo ar dantų valymo gali leisti burnos bakterijas į kraują, sako Lynchas.

Kraujo ir smegenų barjeras turėtų apsaugoti jūsų smegenis nuo mikrobų, tačiau P. gingivalis gali įsiskverbti į baltąsias kraujo ląsteles ir kraujagysles išklojančias ląsteles, todėl gali ją taip kirsti. Jis taip pat gali įsiskverbti į kaukolės nervus, esančius šalia burnos, tada per keletą metų iš ląstelės į ląstelę plisti smegenų link.

„Štai kodėl metų pastangos gydyti Alzheimerio ligą davė nedaug rezultatų“

Kaip kaip P. gingivalis gali sukelti demenciją, kai ji patenka į smegenis, yra dvi aiškios galimybės. Tai gali sukelti amiloido išsiskyrimą – smegenų metodą bandant suvaldyti infekciją, ir tai gali sunaikinti neuronus.

Arba P. gingivalis gali tiesiogiai pakenkti smegenims. Mes jau žinome, kad Alzheimerio liga apima uždegimą, per didelį imuninį atsaką, kuris užmuša neuronus, užuot juos apsaugojęs. P. gingivalis yra žinoma, kad sukelia dantenų audinio uždegimą, ir tai gali padaryti ir smegenyse.

Reaguodamas į naujas išvadas, Davidas Reynoldsas iš Alzheimerio ligos JK labdaros organizacijos teigė, kad tai abejoja P. gingivalis sukelia Alzheimerio ligą dėl įrodymų, rodančių, kad žmogaus genai vaidina lemiamą vaidmenį ligoje. „Patikimi genetiniai duomenys rodo, kad Alzheimerio ligos vystymuisi svarbiausi yra ne bakterinės infekcijos, o kiti faktoriai, todėl šias naujas išvadas reikia priimti atsižvelgiant į esamus tyrimus“, – sakoma jo pranešime.

Tačiau bakterinė hipotezė dėl Alzheimerio ligos neprieštarauja genetiniams įrodymams. Žmogaus kūno polinkis į uždegimą gali skirtis priklausomai nuo genetinių pokyčių, turinčių įtakos mūsų imuninei sistemai, ir tai gali turėti įtakos žalai P. gingivalis sukelia smegenyse.

Didžiausias genetinis Alzheimerio ligos rizikos veiksnys yra geno, gaminančio ApoE imuninį baltymą, variantas. Praėjusiais metais Švedijos komanda nustatė, kad gingipainius išleido P. gingivalis suskaidykite ApoE baltymą į fragmentus, suskaidydami jį tam tikros baltymo aminorūgšties vietoje ir kad šie fragmentai gali pakenkti nervams. ApoE4 šio baltymo variante yra daugiau šios aminorūgšties, o tai rodo, kad šį variantą gaminantiems žmonėms yra didesnė rizika susirgti Alzheimerio liga, nes kenksmingas ApoE baltymų fragmentų kiekis smegenyse kaupiasi greičiau nei tų, Kiti žmonės.

Viltis gydytis

Žalos kaupimosi greitis yra pagrindinis ligos veiksnys. Nors daugelis žmonių uostosi P. gingivalis burnoje tik kai kuriems išsivysto Alzheimerio liga. Kadangi praeina dešimtmečiai, kol Alzheimerio ligos simptomai pasireiškia, tai, ar žmogui išsivysto būklė, gali nulemti, kiek žalos atsiranda, kol jis miršta dėl kitų priežasčių.

„Alzheimerio liga smogia žmonėms, kurie smegenyse kaupia gingipainius ir pažeidimus pakankamai greitai, kad per visą gyvenimą atsirastų simptomų“, – sako Lynchas. Ji sako, kad jos komandos išvados yra „universali patogenezės hipotezė“, visiškai paaiškinanti Alzheimerio ligos priežastis.

Tačiau Visselis perspėja, kad Alzheimerio liga yra sudėtinga liga. „Vargu ar atsakymas bus visiems tinkamas. Turime išlaikyti atmerktas akis “.

Tačiau naujas tyrimas yra „labai įdomus“, sako jis. „Alzheimerio liga yra tokia paplitusi vyresnio amžiaus žmonėms, kad, manau, tai gali būti tik tam tikra smegenų savybė arba infekcija.“

Jei bus patvirtinta ši nauja Alzheimerio ligos hipotezė, gera žinia yra ta, kad tai gali padėti veiksmingai gydyti šią būklę. Nors yra daug ką padaryti, kad sumažintumėte dantenų ligų riziką, „Cortexyme“ tikisi, kad jis gali sustabdyti ar net pakeisti Alzheimerio ligą, naudodamas savo sukurtas molekules, kurios blokuoja dantenų skausmus. Firma nustatė, kad kai kuriuos iš jų duodama pelėms P. gingivalis infekcijos sumažino smegenų infekciją, sustabdė amiloido gamybą, sumažino smegenų uždegimą ir netgi išgelbėjo pažeistus neuronus. „Tai suteikia vilties vieną dieną gydyti ar užkirsti kelią Alzheimerio ligai“, – sako Singhrao.

Praėjusiais metais „Cortexyme“ pranešė, kad geriausi jos dantenų blokatoriai išlaikė pradinius žmonių saugumo testus ir pateko į smegenis. Atrodė, kad tai pagerina Alzheimerio liga sergančių pacientų simptomus. Firma pradės didesnį bandymą vėliau šiais metais.

Bendrovė taip pat planuoja išbandyti vaistą nuo pačios dantenų ligos. Pastangos kovoti paskatino Melburno komandą sukurti vakciną P. gingivalis vakcina nuo dantenų ligų būtų sveikintina – ir jei ji taip pat sustabdys Alzheimerio ligą, jos poveikis gali būti milžiniškas.

Ši nauja hipotezė yra ankstyva diena, ir jei amiloidus ardančių vaistų siekimas per pastaruosius kelis dešimtmečius mus ko nors išmokė, sako Visselis, tai yra tai, kad sudėtinga liga gali neturėti paprasto mechanizmo. Net jei P. gingivalis yra patvirtinta kaip Alzheimerio priežastis, dar nežinome, ar tai bus vienintelė priežastis, ar vienas iš kelių veiksnių, skatinančių šią ligą.

„Šis dokumentas yra labai svarbus”, – sako George’as Perry iš Teksaso universiteto San Antonijuje. „Nuomonė, kad ligos sukėlėjai gali būti vienas iš kelių kelių, lemiančių Alzheimerio ligą, tinka mano dabartinėms mintims, kad amiloidas ir tau yra kritiniai smegenų atsakai į traumą, o ne iniciatoriai.”

Pasak jo, ilgametės pastangos gydyti Alzheimerio ligą pašalinant tuos baltymus davė nedaug rezultatų: tai ligos, o ne jos simptomai. „Tai yra dar vienas lūžio taškas suprantant, kad infekcijos ir uždegimas gali būti Alzheimerio ligos šerdis“.